行业巨头瞄准，外泌体目前最火热的研发方向有哪些？

撰文：南宫明月

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外泌体，一种直径约30-150nm的纳米级囊泡，起源于细胞内吞过程中形成的内体，再从细胞中释放到胞外。几乎所有细胞都可以分泌外泌体。如果这个外泌体恰好是干细胞分泌的，那就叫干细胞外泌体。如果是肿瘤细胞分泌的，那就叫肿瘤细胞外泌体。

2013年，外泌体因诺贝尔医学奖而被众人知晓，也因此将外泌体研究推向了前所未有的新高潮。外泌体在体液中广泛存在及易获得性等特点被誉为液体活检"新秀"，成为疾病的精确诊断和治疗研究的热点。

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外泌体的概念

外泌体于1983年首次在体外培养的绵羊红细胞上清液中发现且能被多种细胞分泌。最初，外泌体被认为是细胞成熟过程中调节膜功能而释放的多余膜蛋白，是清除细胞碎片和淘汰细胞表面分子的细胞器。直到后来，科学家们才发现外泌体在细胞之间充当重要的沟通介质，进而影响细胞而至组织的生理活动。

图2外泌体从核内体和质膜中萌发

图3：近十年外泌体研究相关文章数量

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外泌体用于组织修复再生

干细胞外泌体成为研究热点可能得益于干细胞研究的蓬勃发展。间充质干细胞外泌体（MSC-exo）具有免疫调节、抗炎和抗纤维化、抑制氧化应激、增强血管生成等作用。这主要依赖于其中的蛋白和核酸组分。例如MSC-exo富含糖酵解相关酶，可增加ATP的产生，减少组织细胞死亡，还含有细胞因子（VEGF、TGF-β1、IL-6、IL-10和HGF等），有利于血管生成和免疫调节。

2018年5月，FDA批准了Aegle公司的首个细胞外囊泡新药临床试验申请，以开始用于烧伤患者的临床试验。通过分离纯化MSCs分泌的细胞外囊泡，用以治疗严重的皮肤病，包括烧伤和大疱性表皮松解症。

2019年6月，UnitedTherapeutics宣布其基于外泌体治疗支气管肺发育不良（BDP）的I期试验获批开展。

2020年1月，Exopharm宣布了其在人类临床试验中的首次给药，成为首家测试外泌体对伤口愈合能力的公司。Exopharm的Plexaris产品，是无细胞的血小板外泌体制剂，在临床前动物研究中，改善了伤口闭合，并减少了疤痕。

干细胞外泌体可促进皮肤创面愈合：促进创面局部巨噬细胞从促炎M1向抑炎M2型转变从而有助于组织修复，抑制肌成纤维细胞分化和过度纤维化，从而减少瘢痕形成。间充质干细胞（MSCs）通过旁分泌效应，将携带细胞因子和核酸等信号的外泌体传递至邻近的目标细胞，促进损伤部位修复。

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外泌体用于肿瘤诊断

所有的细胞都可以分泌外泌体，机体的体液内和间质中均含有大量的外泌体。外泌体被认为是疾病诊断的无创或微创生物标志物，具有检测包括癌症在内的许多病理状况的潜力。

图4：外泌体内容物作为肿瘤的潜在诊断标志物

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外泌体用于药物递送系统

眼下，外泌体似乎已经成为下一个生物医药的黄金赛道。科学家们普遍认为，外泌体具有其独特的生物学特征，可以作为一种药物递送载体。外泌体已经成为基因治疗的潜在载体，纳米尺寸和柔韧性使它们能够跨越主要的生物屏障，如血脑屏障（BBB）等。与脂质体制剂相反，外泌体是天然存在的外分泌型膜囊泡，毒性较低，人体耐受性很好。另外，外泌体的归巢能力暗示了它们在药物递送中的潜在效用。例如，源自黑色素瘤的外泌体优先进入前哨淋巴结，这种归巢能力可以用作药物的靶向递送。