美国肿瘤学年会（ASCO）公布的一份报告指出，黑色素瘤已成为发病率增长最快的恶性肿瘤之一，其在浅肤色人群中的发病率以每年约3%~7%的速度递增；另有统计数据显示，全球平均每年新发病例超16万，死亡病例超4.8万。然而，目前针对黑色素瘤仍然缺乏的有效治疗手段。

近期，由吉林大学、吉林大学附属第二医院和中国医科大学附属第一医院组成的联合研究团队在SignalTransductionandTargetedTherapy上发表了题为“G-quadruplexesfoldingmediatesdownregulationofPBX1expressioninmelanoma”的论文，揭示出黑色素瘤中PBX1作为致癌基因影响肿瘤发展的调控机制，为黑色素瘤的治疗提供了新策略。

“这些研究发现不但有助于深入解析黑色素瘤的致病机制，也为黑色素瘤预后判定以及靶向核酸高级结构抗癌药物的研发提供了新的线索和思路。”该论文的通讯作者、吉林大学公共卫生学院教授刘晋宇告诉生辉。

刘晋宇在白求恩医科大学先后获得医学学士、毒理学硕士和生物化学博士学位。1999-2004年，他在瑞士苏黎世大学医院皮肤科从事干细胞移植治疗慢性难治性皮肤溃疡和顽固性白癜风临床研究；2004-2009年，他在美国纽约州立大学布法罗分校化学与生物工程系从事小口径血管组织工程学的研究工作。

2009年，刘晋宇作为吉林大学唐敖庆特聘教授引进回国。目前，他是吉林大学公共卫生学院副院长，研究方向主要围绕干细胞生物学与再生医学、生物制药、卫生毒理学和肿瘤病理生物学等。截至目前，刘晋宇已发表SCI论文40余篇，在干细胞研究领域拥有中国发明专利和美国发明专利各1项，并且获国家科技进步二等奖和中华医学一等奖。

黑色素瘤多发生于皮肤，也可发生于黏膜、眼葡萄膜、软脑膜等部位，具有转移早、预后差，且容易复发等特点。就现阶段而言，除在发病早期进行手术切除外，黑色素瘤的临床疗效并不理想。鉴于此，刘晋宇课题组着手开展黑色素瘤病理生物学的研究工作。

“肿瘤之所以复发，是由于肿瘤组织中含有肿瘤干细胞。”刘晋宇指出，“肿瘤干细胞在肿瘤微环境中通常处于静息状态，并且可以通过药物转运蛋白将进入细胞内的化疗药物转运出去，从而使肿瘤获得抗辐射、耐药等生物学特征。因此，肿瘤干细胞是引起肿瘤复发的根本原因，根除肿瘤干细胞是治疗肿瘤的关键策略之一。”他补充说。

然而，由于肿瘤干细胞缺乏特异性标志物，其分离、纯化极为困难，即便分离出肿瘤干细胞，但在体外培养环境下肿瘤干细胞极易发生异质化，失去原本特征。“如果把肿瘤细胞重编程为肿瘤干细胞，既可解决肿瘤干细胞分离困难的难题，又避免肿瘤干细胞体外培养时出现异质化，有望为肿瘤病理生物学研究、抗肿瘤药物的研发等提供新思路。”他说道。

早在十余年前，诺奖得主山中伸弥通过导入Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc四因子（Yamanaka四因子）将皮肤成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞，解决了胚胎干细胞伦理问题以及成体干细胞分化潜能有限的问题，成为干细胞研究史上的里程碑。

前期研究中，刘晋宇团队采用细胞重编程技术将毛囊间充质干细胞重编程为诱导多能干细胞，他们还发现与过表达Yamanaka四因子相比，联合过表达前B细胞白血病同源盒基因PBX1与Yamanaka四因子可提高毛囊间充质干细胞重编程效率达1.5倍以上。

成体干细胞和肿瘤干细胞在细胞生物学上有很多共同之处，既然PBX1能促进毛囊间充质干细胞的重编程，那PBX1能否把黑色素瘤肿瘤细胞重编程为黑色素瘤干细胞？

在这项研究中，他们对从临床样本库中收集到的黑色素瘤组织进行免疫荧光分析PBX1在黑色素瘤中的表达情况，发现PBX1在黑色素瘤组织中高表达，并且其高表达与黑色素瘤患者的不良预后显著正相关。

他们通过体内、外功能试验发现，PBX1可以通过激活NF-κB信号通路促进黑色素瘤的发展，这意味着PBX1在黑色素瘤中发挥致癌基因的功能，并且它还可作为黑色素瘤潜在的治疗靶点和预后标志物。

为了深入探索其内在机制，“我们利用生物信息学和细胞生物学试验发现，黑色素瘤细胞中PBX1的启动子区和转录本中存在高度保守的G4s基序，且G4s的形成会抑制PBX1的转录和翻译，显著减少PBX1蛋白的表达。”该论文第一作者、吉林大学公共卫生学院博士生隋雨彤表示。

随后，他们通过进一步研究发现，小分子化合物TMPyP4和PDS可以结合并稳定PBX1的G4s基序，并能够显著抑制黑色素瘤细胞在体内外的生长、侵袭和转移。

谈及下一步的研究动向，刘晋宇表示，接下来将会探索G4在黑色素瘤肿瘤组织中的分布。“由于癌细胞的DNA复制和细胞分裂过程中，基因组许多区域可能会被错误地复制多次，从而导致拷贝数目变异（CNV）。我们将探索G4是否存在这些CNV中，以及寻找其作用区域，同时我们还将考虑利用人源化小鼠开展此项研究，以便更接近临床实际情况，推进临床应用转化进程。”

刘晋宇团队长期专注于干细胞生物学与再生医学等领域的研究工作。在他看来，干细胞是生命之源、是健康之本，更是再生医学的原基。

“毛囊周期伴随人的一生，具有旺盛的生命力，其被认为是成体内、胚胎组织之外唯一存在着的胚胎样组织。”刘晋宇指出，“毛囊中的间充质干细胞参与毛发发生、毛囊周期循环和毛囊损伤修复以及毛囊再生，也可作为‘种子细胞’用于构建组织工程血管、修复受损的神经、重建造血系统等，还可作为外来基因导入体内的载体细胞，用于基因治疗。因此，毛囊干细胞用于个体化治疗具有得天独厚的优势。”他补充说。

据介绍，在瑞士留学期间，刘晋宇团队在苏黎世大学医院皮肤科，开展了自体角朊干细胞和黑色素干细胞移植治疗难治性静脉滁流皮肤溃疡和顽固性白癜风临床实验研究，并获得良好疗效，是当时国际为数不多率先开展干细胞临床治疗的转化医学研究。

进入吉林大学后，刘晋宇带领团队建立了规模化扩增毛囊间充质干细胞生物反应器技术，并获得了美国发明专利；他们还发现PBX1通过抑制活性氧介导的DNA损伤减缓毛囊或脐带间充质干细胞的衰老和凋亡，随后利用基因工程技术制备出重组人PBX1蛋白，体外试验表明该重组蛋白具有显著的抗干细胞衰老作用，该研究已申报中国发明专利。

干细胞疗法是继放疗、化疗、手术治疗之后的新型治疗手段。“然而，干细胞作为具有生命活性的生物药，尚无统一标准，并且质控复杂，不仅需要GMP生产车间和专业人员，还要通过国家相关部门的质量检验和临床前药效学、毒理学试验以及I、II、III期临床试验后才能作为药物进入临床，面临周期长、费用高等诸多挑战。”刘晋宇指出，“因此，如何加速干细胞产业化进程是当前需要解决的问题，另外，如何有效地监管干细胞企业，使其干细胞产品符合质量要求，并合法、合规将其应用到临床治疗，也是目前干细胞产业需要解决的问题。”他补充说。

此外，他们通过基因编辑技术制备出第二代毛囊干细胞，其能够改变原始干细胞代谢途径，使其更年轻，具有更强的抗衰老作用。“目前，我们利用基因编辑的毛囊干细胞已经制备出抗衰老、美容、生发和皮肤损伤修复的创新产品，并取得了较好的效果，现阶段我们正在积极地寻求公司合作，争取早日实现技术转化，造福人类。”刘晋宇说道。

参考资料：

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